Eredità del Gruppo Sanguigno: Come ABO e Fattore Rh Si Trasmettono ai Figli

Il sistema del gruppo sanguigno ABO

Il sistema del gruppo sanguigno ABO, scoperto da Karl Landsteiner nel 1900, è determinato dal gene ABO situato sul cromosoma 9q34. Questo gene possiede tre alleli funzionali: I^A (produce l'antigene A), I^B (produce l'antigene B) e i (non produce alcun antigene). Poiché si eredita un allele da ciascun genitore, il gruppo sanguigno dipende dai due alleli che si possiedono. I^A e I^B sono codominanti — entrambi sono pienamente espressi negli individui AB. L'allele i è recessivo, per cui il gruppo sanguigno 0 compare solo quando una persona eredita due alleli i (genotipo 00 o ii). Yamamoto e colleghi su Nature nel 1990 sequenziarono il gene e dimostrarono che gli alleli A e B differiscono solo per sette nucleotidi, quattro dei quali modificano la sequenza amminoacidica dell'enzima glicosiltransferasi che costruisce gli antigeni, mentre l'allele 0 porta una delezione di una singola base che produce un enzima tronco non funzionale (PMID 2333095).

La biologia molecolare in un paragrafo

Il gene ABO codifica una glicosiltransferasi che aggiunge uno zucchero specifico all'antigene H presente sulla superficie dei globuli rossi. La A-transferasi aggiunge N-acetilgalattosammina; la B-transferasi aggiunge galattosio. La proteina tronca dell'allele 0 non aggiunge nulla, per cui i globuli rossi espongono solo l'antigene H non modificato. Ecco perché il gruppo sanguigno è fondamentalmente una questione di quale zucchero ricopre gli eritrociti — e perché gli anticorpi contro lo zucchero 'sbagliato' provocano reazioni trasfusionali entro pochi secondi.

Come funziona il quadrato di Punnett

Il quadrato di Punnett è una griglia 2×2 che incrocia sistematicamente i due alleli di ciascun genitore per prevedere i genotipi della prole. Si posizionano gli alleli del genitore 1 lungo la parte superiore, quelli del genitore 2 sul lato, e si riempie ogni cella con la combinazione corrispondente. Ogni cella rappresenta una probabilità del 25%. Ad esempio, un genitore A0 incrociato con un genitore B0 produce AB (25%), A0 (25%, fenotipo A), B0 (25%, fenotipo B) e 00 (25%, fenotipo 0) — i figli possono appartenere a uno qualsiasi dei quattro gruppi ABO con uguale probabilità.

Esempio: perché due genitori di gruppo A possono avere un figlio di gruppo 0

Se entrambi i genitori sono di gruppo sanguigno A ma ciascuno porta il genotipo A0 (eterozigote), l'incrocio A0 × A0 produce AA (25%), A0 (25%), 0A (25%) e 00 (25%). Tre quarti dei figli saranno fenotipicamente di gruppo A, ma uno su quattro erediterà l'allele i da entrambi i genitori ed esprimerà il gruppo 0. Questo è il singolo risultato 'sorpresa' più comune nella genetica familiare e non implica non-paternità — riflette semplicemente l'eterozigosi nascosta nei genitori.

Esempio: genitori A × B

Se il genitore 1 è AA (omozigote di gruppo A) e il genitore 2 è BB (omozigote di gruppo B), ogni figlio sarà AB. Se entrambi i genitori sono eterozigoti (A0 × B0), i figli possono essere AB, A, B o 0 — coprendo tutti e quattro i gruppi ABO partendo da due genitori che mostrano solo due gruppi sanguigni visibili. Questo risultato controintuitivo è uno degli esempi più citati nell'insegnamento introduttivo della genetica.

Il sistema del fattore Rh

Il sistema del gruppo sanguigno Rh è controllato dal gene RHD sul cromosoma 1p36. L'antigene clinicamente critico è il D (RhD). Possedere almeno un allele D funzionale rende Rh positivi (Rh+); due copie dell'allele d non funzionale rendono Rh negativi (Rh−). L'eredità dell'Rh segue la classica logica dominante-recessivo: D è dominante su d. Circa l'85% delle persone di ascendenza europea è Rh positivo; i tassi sono più elevati (intorno al 95%) nelle popolazioni africane e asiatiche. Poiché ABO e Rh sono su cromosomi diversi, segregano in modo indipendente — il tuo gruppo ABO non dice nulla sul tuo stato Rh.

Incompatibilità Rh in gravidanza

L'incompatibilità Rh si verifica quando una madre Rh-negativa porta un feto Rh-positivo. Durante il parto, un aborto o un trauma, globuli rossi fetali possono entrare nella circolazione materna e innescare la produzione di anticorpi anti-D. La prima gravidanza sensibilizzata di solito non è interessata, ma le successive gravidanze Rh-positive possono sviluppare la malattia emolitica del neonato (MEN) poiché gli anticorpi IgG materni attraversano la placenta e distruggono i globuli rossi fetali. La prevenzione con immunoglobulina anti-D (RhoGAM, 300 µg IM) a 28 settimane di gestazione ed entro 72 ore dal parto è lo standard assistenziale e ha ridotto la MEN di oltre il 90% dagli anni '70.

Eccezioni rare che infrangono le regole semplici

Il fenotipo Bombay (hh)

Descritto per la prima volta a Bombay (Mumbai) nel 1952, il fenotipo Bombay deriva da mutazioni di perdita di funzione in omozigosi nel gene FUT1, che costruisce l'antigene H a cui si attaccano gli zuccheri A e B. Senza H, né A né B possono essere esposti — questi individui appaiono di gruppo 0 ai test standard ma in realtà portano anticorpi anti-H e rifiuteranno persino il sangue di donatori di gruppo 0. Gli individui Bombay possono ricevere sangue solo da altri donatori Bombay. Scharberg, Olsen e Bugert hanno rivisto in modo completo il sistema H su Immunohematology nel 2016 (PMID 27834485). Il fenotipo è estremamente raro (circa 1 su 10.000 in alcune regioni dell'India, ben più raro altrove) ma estremamente rilevante per la sicurezza trasfusionale.

Cis-AB e varianti D deboli

Cis-AB è una variante eccezionalmente rara in cui un singolo allele ABO codifica sia attività A sia B, per cui un genitore di fenotipo AB può trasmettere entrambi gli antigeni a un figlio come un'unica unità ereditaria — generando apparenti incroci AB×0 = AB che le regole classiche vietano. Le varianti D deboli (in passato chiamate Du) e i fenotipi D parziali sono espressioni di RhD parziali o quantitativamente ridotte causate da mutazioni puntiformi in RHD; possono essere erroneamente classificate come Rh-negative dai metodi di tipizzazione più datati e sono rilevanti per la sicurezza trasfusionale e la gestione della gravidanza. Storry e Olsson hanno rivisto il panorama moderno dell'ABO su Immunohematology nel 2009 (PMID 19927620), e Daniels ha rivisto la genetica molecolare di tutti i polimorfismi dei gruppi sanguigni su Human Genetics nello stesso anno (PMID 19727826).

Eredità ABO e test di paternità

Prima dell'esistenza dei test del DNA, la tipizzazione ABO e Rh era utilizzata nelle dispute di paternità. Presenta una limitazione fondamentale ampiamente fraintesa: ABO/Rh può solo ESCLUDERE la paternità in casi chiari — non potrà mai CONFERMARLA. Ad esempio, se una madre di gruppo 0 e un figlio di gruppo A hanno un presunto padre di gruppo AB, quell'uomo è escluso perché un padre AB può trasmettere solo A o B, mai l'allele i necessario per il contributo materno. Ma se non è escluso, significa semplicemente che potrebbe essere il padre, insieme a milioni di altri uomini con genotipi compatibili.

Perché i test del DNA hanno sostituito quelli sui gruppi sanguigni nella paternità

I test di paternità moderni utilizzano marcatori del DNA a brevi ripetizioni in tandem (STR) — tipicamente da 16 a 24 loci altamente variabili. Ogni locus ha molti alleli possibili, e un pannello correttamente abbinato fornisce una probabilità di paternità superiore al 99,99% (o un'esclusione definitiva). Rispetto ad ABO/Rh, che divide la popolazione in soli 8 grandi gruppi (4 ABO × 2 Rh), i test STR forniscono in pratica a ogni individuo un'impronta genetica pressoché unica. Dagli anni '90, le corti praticamente in ogni giurisdizione hanno accettato i test STR del DNA come gold standard e considerano ABO/Rh solo informativo.

In sintesi

Per oltre il 99% delle famiglie, i gruppi sanguigni ABO e Rh seguono le semplici regole mendeliane riassunte dal quadrato di Punnett: ogni genitore trasmette uno dei suoi due alleli in modo casuale, la codominanza governa l'ABO e la dominanza governa l'Rh. Usa questo calcolatore per stimare la probabilità di ciascun gruppo sanguigno che i tuoi figli potrebbero avere — e per capire perché il gruppo sanguigno da solo è uno strumento di screening, mai diagnostico. Per qualsiasi questione clinica o legale, i test moderni basati sul DNA sono lo standard corretto.